O HIV é um vírus que infecta as células do sistema imunológico humano e causa a AIDS, uma síndrome que compromete a capacidade do corpo de combater infecções e doenças.
O tratamento para o HIV envolve o uso de medicamentos antivirais que impedem o vírus de se replicar e se espalhar pelo corpo. Um desses medicamentos é o Dolutegravir, que pertence à classe dos inibidores da integrase.
A integrase é uma proteína do HIV que permite ao vírus inserir seu material genético no DNA das células humanas, um passo essencial para a replicação viral. O Dolutegravir se liga à integrase e bloqueia sua atividade, impedindo assim a integração do HIV. O Dolutegravir é considerado um dos medicamentos antivirais mais eficazes e usados clinicamente para tratar o HIV, pois tem uma alta potência, uma baixa toxicidade e uma alta barreira à resistência.
No entanto, alguns pacientes que tomam Dolutegravir desenvolvem resistência ao medicamento, o que significa que o vírus consegue se replicar apesar da presença do inibidor. Isso pode comprometer a eficácia do tratamento e aumentar o risco de transmissão do HIV. Mas como o HIV se torna resistente ao Dolutegravir?
Pesquisadores da Universidade de Montreal, no Canadá, e da Universidade de Oxford, no Reino Unido, descobriram os mecanismos moleculares pelos quais o HIV se torna resistente ao Dolutegravir. Eles publicaram seus resultados na revista Nature Communications em julho de 2021.
Os pesquisadores usaram técnicas de biologia estrutural, como cristalografia de raios X e ressonância magnética nuclear, para analisar as estruturas 3D da integrase do HIV com e sem o Dolutegravir. Eles compararam as estruturas das proteínas integrase selvagens (não resistentes) e das proteínas integrase mutantes (resistentes) que foram encontradas em pacientes que falharam no tratamento com Dolutegravir.
Eles descobriram que as mutações na integrase causam mudanças nas suas estruturas 3D, alterando a forma como elas interagem com o Dolutegravir e reduzindo sua afinidade pelo inibidor. Essas mudanças também afetam a forma como as proteínas integrase interagem entre si e com o DNA viral, alterando sua atividade catalítica e sua estabilidade.
Os pesquisadores também testaram outros compostos que podem inibir a integrase do HIV, incluindo outros inibidores da integrase clinicamente aprovados (Raltegravir e Elvitegravir) e um medicamento experimental para o HIV chamado 4d. Eles descobriram que os outros inibidores da integrase também eram menos eficazes contra as proteínas integrase resistentes ao Dolutegravir, mas que o 4d ainda era capaz de bloquear sua função.
O 4d é um composto que se liga à integrase em um sítio diferente do Dolutegravir e dos outros inibidores da integrase. Ele interfere na formação do complexo entre a integrase e o DNA viral, impedindo assim a integração do HIV. Os pesquisadores mostraram que o 4d ainda bloqueava potencialmente a capacidade do HIV de integrar seus genes nas células humanas, mesmo na presença das mutações resistentes ao Dolutegravir.
Os pesquisadores concluíram que seus achados revelam como as mudanças nas estruturas 3D da integrase podem levar à resistência ao Dolutegravir e como outros compostos podem ser capazes de superar essa resistência. Eles sugeriram que seus resultados podem ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos antivirais para tratar o HIV e melhorar a saúde dos pacientes infectados pelo vírus.
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