Uma nova pesquisa publicada na revista Science Translational Medicine pode ajudar a explicar por que algumas drogas contra o câncer, chamadas inibidores de bloqueio de checkpoint, funcionam melhor em alguns pacientes do que em outros.
Essas drogas são uma forma de imunoterapia, que usa o próprio sistema imunológico do corpo para combater o câncer.
Os inibidores de bloqueio de checkpoint atuam removendo os freios das células T do sistema imunológico, permitindo que elas ataquem os tumores. No entanto, nem todos os tumores são igualmente vulneráveis às células T. Alguns estudos mostraram que essas drogas funcionam melhor em pacientes cujos tumores têm um número muito alto de proteínas mutadas, chamadas neoantígenos, que oferecem muitos alvos para as células T reconhecerem e destruírem.
No entanto, mais da metade dos pacientes com alta carga mutacional – o número total de neoantígenos em um tumor – não respondem bem às drogas. Uma possível explicação para isso é a heterogeneidade intratumoral, ou a diversidade das mutações dentro de um tumor. Os pesquisadores descobriram que a heterogeneidade intratumoral é mais importante do que a carga mutacional para prever o sucesso do tratamento.
Para testar essa hipótese, os pesquisadores usaram modelos de camundongos que imitam o desenvolvimento de tumores com alta carga mutacional. Eles induziram mutações aleatórias nos genes das células epiteliais dos camundongos, usando um vírus chamado AAV. Em seguida, eles transplantaram essas células para outros camundongos e trataram os tumores resultantes com inibidores de bloqueio de checkpoint.
Eles descobriram que os tumores que eram mais homogêneos, ou seja, tinham menos diversidade de neoantígenos, respondiam melhor ao tratamento do que os tumores que eram mais heterogêneos. Isso ocorre porque as células T podem reconhecer e eliminar mais facilmente os tumores homogêneos, enquanto os tumores heterogêneos podem escapar da vigilância imunológica.
Os pesquisadores também analisaram dados de dois pequenos ensaios clínicos de pacientes com câncer colorretal ou gástrico, que receberam inibidores de bloqueio de checkpoint. Eles encontraram resultados semelhantes aos dos modelos de camundongos: os pacientes cujos tumores eram mais homogêneos respondiam melhor ao tratamento do que os pacientes cujos tumores eram mais heterogêneos.
Os autores do estudo sugerem que a medição da heterogeneidade intratumoral pode ser uma forma mais precisa de identificar os pacientes que se beneficiariam dos inibidores de bloqueio de checkpoint. Eles também propõem que combinar essas drogas com outras terapias pode aumentar a eficácia do tratamento em pacientes com tumores heterogêneos.
